검색 상세

집단 약동학 모형에서의 공변량 선택 방법 비교 연구

A Comparative Study of Covariate Selection Methods in Population Pharmacokinetic Models

  • 목진휘 (Jinhwi Mok, 대학원 통계학과 수리통계학전공)

초록/요약

Population pharmacokinetics is a field that mathematically models the time-dependent changes in drug concentrations within the body while systematically analyzing the causes and correlations of inter-individual pharmacokinetic differences, primarily using nonlinear mixed effect models. In such population pharmacokinetic models, covariate selection is an essential process for explaining inter-individual variability that affects drug absorption, distribution, metabolism, and excretion processes. Appropriate models enable personalized drug dosing adjustments and provide drug administration guidelines for special populations. However, the covariate selection process remains a challenging task due to issues such as model complexity, computational costs, and multicollinearity. This study systematically compared and evaluated various covariate selection methodologies available in the field of population pharmacokinetics. Traditional stepwise covariate modeling (SCM), as well as recently developed correlation-based selection methods (COSSAC), stochastic approximation-based methods (SAMBA), regularization techniques (LASSO, AALASSO), and genetic algorithms were compared under various simulation conditions. The simulations were designed considering various factors such as the number of covariates, covariate effect sizes, and correlations between covariates. The performance of each methodology was measured using sensitivity, specificity, Matthews Correlation Coefficient (MCC), and computational efficiency indicators. Through this approach, the strengths and weaknesses of each methodology under specific conditions were analyzed, and their applicability in real pharmacokinetic modeling contexts was explored.

more

초록/요약

집단 약동학(Population Pharmacokinetics)은 약물의 시간에 따른 체내 농도 변화를 수학적으로 모델링하되, 개인 간 약동학적 차이의 원인과 그 상관관계를 체계적으로 분석하는 분야로, 주로 비선형 혼합효과 모형(Nonlinear Mixed Effect Model)을 이용한다. 이러한 집단 약동학 모형에서 공변량의 선택은 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설 과정에 영향을 미치는 개인 간 변동성을 설명하는 데 필수적인 과정이다. 적절한 모형은 개인 맞춤형 약물 용량 조절을 가능하게 하고, 특수 집단에 대한 약물 투여 가이드라인을 제공한다. 그러나 공변량 선택 과정은 모델의 복잡성, 계산 비용, 다중공선성 등의 문제로 인해 여전히 도전적인 과제로 남아 있다. 본 연구에서는 집단 약동학 분야에서 사용할 수 있는 다양한 공변량 선택 방법론을 체계적으로 비교 평가하였다. 전통적인 단계적 방법론(SCM)을 비롯하여 최근 개발된 상관 검정 기반 방법론(COSSAC), 확률적 근사 기반 방법론(SAMBA), 정규화 기법(LASSO, AALASSO), 유전 알고리즘(Genetic Algorithm)을 다양한 시뮬레이션 조건에서 비교하였다. 시뮬레이션은 공변량 개수, 공변량 효과 크기, 공변량 간 상관관계 등 다양한 요소를 고려하여 설계하였으며, 각 방법론의 성능은 민감도, 특이도, MCC, 계산 효율성 지표를 이용해 측정하였다. 이를 통해 각 방법론이 특정 상황에서 가지는 강점과 약점을 분석하고, 실제 약동학 모델링 맥락에서의 적용 가능성을 탐색하였다.

more

목차

초록 i
Abstract iii
목차 v
표 목차 vii
그림 목차 ix

1장. 서론 1
1.1 연구 배경 1
1.2 연구의 필요성 2
1.3 연구 목적 3
2장. 집단 약동학 모형의 구조 4
2.1 구조적 모형 4
2.2 통계적 모형 6
2.2.1 개인 내 변동 모형 (Intra-individual variability model) 6
2.2.2 개인 간 변동 모형 (Inter-individual variability model) 6
2.2.3 공변량의 추가 8
2.2.4 모수의 추정 9
3장. 공변량 선택 방법론 10
3.1 단계적 공변량 선택 절차 (Stepwise Procedures) 10
3.1.1 SCM (Jonsson & Karlsson, 1998) 10
3.1.2 COSSAC (Ayral et al., 2021) 11
3.1.3 SAMBA (Prague & Lavielle, 2022) 13
3.2 전체 모형 기반 접근법 (Full-Model Based Approaches) 15
3.2.1 LASSO (Ribbing et al., 2007) 15
3.2.2 AALASSO (Haem et al., 2017) 16
3.3 유전 알고리즘 기반 방법론 (Genetic Algorithm Based Methods) 17
3.3.1 Genetic Algorithm (Ronchi et al., 2024) 17
4장. 모의실험 수행 및 결과 20
4.1 사용햔 약동학 모형 20
4.2 평가 지표 22
4.2.1 민감도 (Sensitivity) 22
4.2.2 특이도 (Specificity) 23
4.2.3 MCC (Matthews Correlation Coeicient) 23
4.2.4 적합횟수 (RUN) 24
4.3 모의실험 결과 24
4.3.1 공변량 5개, 참 공변량 비율 40%, 효과 크기 0. 15 24
4.3.2 공변량 5개, 참 공변량 비율 40%, 효과 크기 0. 4 25
4.3.3 공변량 15개, 참 공변량 비율 20%, 효과 크기 0. 15 26
4.3.4 공변량 15개, 참 공변량 비율 20%, 효과 크기 0. 4 27
4.3.5 공변량 15개, 참 공변량 비율 40%, 효과 크기 0. 15 27
4.3.6 공변량 15개, 참 공변량 비율 40%, 효과 크기 0. 4 28
4.4 방법론 별 요약 28
5장. 결론 54

more
반출 Meta View 목록