Early therapy evaluation of intra-arterial trastuzumab injection in a human breast cancer xenograft model using multiparametric MR imaging
다중 파라미터 자기공명영상을 통한 유방암 이종이식 모델에서의 동맥 내 Trastuzumab 주입의 초기 치료반응 평가
- 주제(키워드) xenograft model , intra arterial chemotherapy , multiparametric MRI
- 발행기관 고려대학교 대학원
- 지도교수 김병준
- 발행년도 2024
- 학위수여년월 2024. 8
- 학위명 박사
- 학과 및 전공 대학원 의학과
- 세부전공 영상의학 전공
- 원문페이지 48 p
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/korea/000000288792
- UCI I804:11009-000000288792
- DOI 10.23186/korea.000000288792.11009.0001568
- 본문언어 영어
초록/요약
Purpose To investigate the treatment efficacy of intra-arterial (IA) trastuzumab treatment using multiparametric magnetic resonance imaging (MRI) in a human breast cancer xenograft model. Materials and Methods Human breast cancer cells (BT474) were stereotaxically injected into the brains of nude mice to obtain a xenograft model. After 4 weeks after inoculation, the mice were divided into four groups and subjected to different treatments (IA treatment [IA-T, n = 10], intravenous treatment [IV-T, n = 10], IA saline injection [IA-S, n = 10], and the sham control group [n = 10]). Treatment efficacy was monitored using 7T MRI at 7 and 14 days after treatment. The tumor volume, apparent diffusion coefficient (ADC), and dynamic contrast-enhanced (DCE) MRI parameters (Ktrans, Kep, Ve, and Vp) were measured. The data were analyzed using repeated-measures analysis of variance and post hoc analyses using Bonferroni correction were performed to assess the differences in the tumor volume and pharmacokinetic parameters among the four groups. Results Among multiparametric MR features, Ktrans and ADC values showed significant changes in the IA-T group compared to the control group. In detail, IA-T group showed highest ADC values (7.62, interquartile range [IQR] 7.23–8.20 vs IA-S [6.77, IQR 6.48–6.87], p = 0.044; vs sham control [6.89, IQR 4.93–7.48], p = 0.004) but showed the lowest Ktrans (0.21 min-1, IQR 0.07–0.26 vs IV-T [0.37, IQR 0.30-0.43], p = 0.049; vs IA-S [0.46, IQR 0.34-0.55], p = 0.002; vs sham control [0.48, IQR 0.38-0.80], p < 0.001) among the four groups. In terms of tumor growth, tumor volumes in the IA-T group (13.1 mm3, IQR 8.48–16.05) at 14 days after treatment were significantly lower than those in the IV-T group (25.69 mm3 IQR 20.39–30.29, p = 0.005), IA-S group (33.83 mm3, IQR 32.00–36.30, p<0.01), and sham control group (39.71 mm3 [IQR 26.60–48.26], p <0.001). Conclusion In our preliminary study for evaluating treatment response of brain metastasis in human breast cancer xenograft model, IA-T showed the highest response regarding tumor growth, ADC and K-trans.
more초록/요약
연구 목적 인간 유방암의 이종 이식 모델에서 다중 파라미터 자기공명영상을 통하여 동맥 내 trastuzumab의 치료 효과에 대해 조사하고자 하였다. 실험 방법 인간 유방암 세포(BT474)를 정위적으로 누드마우스의 뇌에 주입하여 이종이식모델을 생성하였다. 실험군은 무작위로 네 그룹으로 분류하였다. (IA-T [n = 10], IV-T [n = 10], IA-S [n = 10], Sham control [n = 10]) IA-T 그룹은 동맥 내로 항암화학요법을 시행, IV-T 그룹은 정맥으로 항암제를 주입하였다. 동맥 내 주입 자체에 따른 변화를 평가하기 위해 IA-S 그룹은 동맥 내로 trastuzumab 대신 같은 양의 saline을 주입하였으며, 대조군으로 Sham control 그룹은 carotid dissection은 시행하지만, 약물 주입은 시행하지 않았다. 치료 효과를 평가하기 위해 MRI는 치료 시작 전, 치료 후 7일과 14일에 실시하였다. 7T MRI를 통하여 종양의 부피, 겉보기 확산 계수(ADC) 및 역동 조영증강 (DCE) MRI의 파라미터(Ktrans, Kep, Ve 및 Vp)를 측정하였다. 얻어진 데이터는 일원분사분석 및 Bonferroni 사후 검정을 통하여 통계적으로 유의성이 있는지 평가하였다. 결과 다중 파라미터 자기공명영상에서 IA-T그룹의 Ktrans 및 ADC 가 유의한 변화를 보였다. 세부적으로 IA-T 그룹은 가장 높은 ADC 값을 보였으며 (7.62, interquartile range [IQR] 7.23–8.20 vs IA-S [6.77, IQR 6.48–6.87], p = 0.044; vs sham control [6.89, IQR 4.93–7.48], p = 0.004), 또한 가장 낮은 Ktrans 값을 나타냈다 (0.21 min-1, IQR 0.07–0.26 vs IV-T [0.37, IQR 0.30-0.43], p = 0.049; vs IA-S [0.46, IQR 0.34-0.55], p = 0.002; vs sham control [0.48, IQR 0.38-0.80], p<0.001). 치료 후 14일째 IA-T 그룹의 종양 부피는 (13.1mm3, IQR 8.48~16.05) IV-T 그룹(25.69mm3, IQR 20.39–30.29, p = 0.005), IA-S 그룹 (33.83 mm3, IQR 32.00–36.30, p<0.01), 및 sham control (39.71 mm3, IQR 26.60-48.26, p <0.001)에 비해 유의하게 감소하였다. 결론 누드마우스의 인간 유방암 뇌 전이 이종 이식 모델에서 Trastuzumab을 이용한 동맥 내 치료는 종양의 성장 억제, ADC 증가 및 Ktrans감소에 가장 높은 반응을 보여주었다.
more목차
TABLE OF CONTENTS
ABSTRACT i
국문 초록 iii
PREFACE vi
TABLE OF CONTENTS vii
LIST OF TABLES ix
LIST OF FIGURES x
NOMENCLATURE xi
CHAPTER 1. INTRODUCTION 1
CHAPTER 2. MATERIALS AND METHODS 3
2.1 In vitro study 3
2.2 Animals 3
2.3 Tumor xenograft model 4
2.4 Drug preparation 5
2.5 Animal treatments 5
2.6 MR image acquisition 6
2.7 Histopathology 7
2.8 Image analysis 8
2.9 Statistical analysis 8
CHAPTER 3. RESULTS 10
3.1 In vitro study 10
3.2 Treatment groups and survival rates 10
3.3 Tumor volume and MRI parameter analysis 11
CHAPTER 4. DISCUSSION 18
CHAPTER 5. CONCLUSION 21
REFERENCES 22
SUPPLEMENTARY MATERIALS 25
A. Humane endpoint of this study 25
B. MRI images and tumor volume measurement of representative cases 26
C. Population based AIF measurement 32
D. Cell viability for BT474, ZR75-1, and SKBR3 treated with trastuzumab 33
E. Preliminary study for confirming tumor growth of each cell line 34
