Nonparametric Testing Methods based on Relative Effect in Non-inferiority Clinical Trial with Multiple Experimental Drugs
다용량 시험군을 포함한 비열등성 임상시험에서 Relative effect에 기반한 비모수적 검정방법
- 주제(키워드) 도움말 Non-inferiority clinical trial , Nonparametric method , Multiple experimental drugs , Rank-based , Relative effect
- 발행기관 고려대학교 대학원
- 지도교수 도움말 이재원
- 발행년도 2024
- 학위수여년월 2024. 2
- 학위명 박사
- 학과 대학원 통계학과
- 원문페이지 170 p
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/korea/000000278616
- UCI I804:11009-000000278616
- DOI 10.23186/korea.000000278616.11009.0000390
- 본문언어 영어
초록/요약
In this paper, we propose a rank-based non-parametric testing method for non-inferiority clinical trials, including multiple experimental drugs. Non-inferiority clinical trials with a single experimental group have been widely conducted, and in fact, most non-inferiority clinical trials typically involve only one experimental group. However, there is a growing trend in recent times toward conducting non-inferiority clinical trials that include multiple experimental drugs. While traditional parametric methods can be useful for non-inferiority clinical trials with multiple experimental drugs when the clinical trial data follows a normal distribution, in reality, clinical trial data rarely conforms to a normal distribution. Therefore, in such cases, it is essential to conduct non-parametric methods for non-inferiority clinical trials. Nonparametric non-inferiority clinical trials involve two testing methods: one based on means effect and the other based on relative effects. In this study, we propose a nonparametric testing method for non-inferiority clinical trials based on relative effects in ratio form. Relative effects is estimations derived from the cumulative distribution functions of each group to represent the effect size of each group, and they can be expressed based on the rank of observations (referred to as usual rank). Therefore, relative effect is influenced by the sample ratio of each group. Additionally, to address the limitations of the usual rank, we calculate the relative effect using pseudo rank and conduct a simulation study to compare a performance of the testing methods. Research on non-parametric testing methods for non-inferiority clinical trials, especially those involving multiple experimental groups, is rare, and there have never been evaluations of comparing the performance of existing parametric and nonparametric testing methods. This paper first provides an explanation of current non-inferiority clinical trial testing methods, introduces a novel testing method, and subsequently compares the performance of the new testing method with existing ones through a simulation study.
more초록/요약
본 연구는 다용량 시험군을 포함한 비열등성 임상시험에서 relative effect에 기반한 비모수적 검정방법을 제안한다. 시험군이 하나인 경우의 비열등성 임상시험은 많이 이루어져왔고, 실제로 대부분의 비열등성 임상시험 시험군이 하나인 경우가 대부분이다. 하지만 최근에는 다용량 시험군을 포함한 비열등성 임상시험이 많이 증가하는 추세이다. 기존의 모수적 방법을 사용한 다용량 시험군 비열등성 임상시험은 임상시험 데이터가 정규분포를 따를 때 유용할 수 있지만, 실제로 임상시험 데이터가 정규분포를 따르는 경우는 드물다. 따라서 이러한 경우에는 비모수적 방법을 사용하여 비열등성 임상시험을 시행해야 한다. 비모수적 비열등성 임상시험에는 평균을 기반으로 한 검정과 relative effect를 기반으로 한 두 가지 검정 방법이 있다. 이 연구에서는 relative effect를 활용한 비율 형태의 비열등성 임상시험 검정 방법을 제안한다. Relative effects는 각 그룹의 효과크기를 나타내기 위해 그룹의 누적분포함수를 이용해 유도되는 추정치이고 이는 관측치의 순위(usual rank)에 기반해 나타낼 수 있다. 따라서 relative effect는 각 그룹의 표본 비율의 영향을 받는다. 따라서 usual rank가 갖는 문제점을 보완하기 위해 usual rank 대신 pseudo rank를 이용한 relative effect를 구하고 empirical level과 검정력 비교를 통해 검정방법의 성능 비교를 하고자 했다. 다용량 시험군을 포함한 비열등성 임상시험의 비모수적 검정 방법에 대한 연구는 거의 없으며, 기존에 제안된 모수적 방법과 비모수적 검정 방법의 성능 비교 평가는 이루어진 적이 없다. 본 논문은 기존의 비열등성 임상시험 검정방법들에 대해 설명하고 새로운 검정방법을 제안한 후, 모의실험과 실제 임상데이터 적용을 통해 새로운 검정방법과 기존의 검정방법 간의 성능을 비교하였다.
more목차
ABSTRACT i
국문 초록 iii
TABLE OF CONTENTS v
LIST OF TABLES vii
LIST OF FIGURES xvii
NOMENCLATURE xviii
CHAPTER 1. Introduction 1
1.1 Background 1
1.2 Literature Review 2
1.3 Research Objectives 4
1.4 Paper Composition 4
CHAPTER 2. Non-inferiority Trial 6
2.1 Definition of Non-inferiority Trial 6
2.2 Three-arm Test Design 8
2.3 NI margin 9
2.4 Assay sensitivity 9
CHAPTER 3. Nonparametric Relative Effects 11
3.1 Definition of Relative Effect 11
3.2 Nonparametric Model 11
3.3 Rank Representation of Relative Effect Estimator 12
3.4 Unweighted relative effects using pseudo rank 14
3.5 Nonparametric Behrens-Fisher Problem 19
CHAPTER 4. Non-inferiority Clinical Trial Methods with Single Experimental Drug 21
4.1 Current methods 21
4.1.1 Parametric method 21
4.1.2 Nonparametric method 23
4.2 Extended Wilcoxon rank sum test 26
CHAPTER 5. Non-inferiority Clinical Trial Methods with Multiple Experimental Drugs 30
5.1 Current methods 30
5.1.1 Parametric method 30
5.1.2 Nonparametric method 35
5.2 Extended Critchlow-Fligner’s method 40
5.3 New testing method based on relative effect 42
5.3.1 Variance and covariance estimation 44
CHAPTER 6. Simulation 48
6.1 Simulation Design 48
6.2 Simulation Results 62
6.2.1 Empirical levels for each testing methods 63
6.2.2 Statistical power of testing methods 97
CHAPTER 7. Real data example 133
7.1 Data descriptions 133
7.2 Analysis results 135
CHAPTER 8. Conclusion 138
REFERENCES 141
APPENDICES 145
A.1 Assumptions 145
A.2 Proof of theorem 5.1 145
A.3 Proof of theorem 5.2 147
A.4 Consistency of Σ=WΖW' 148
