Studies on the role of 14-3-3γ protein in the brain
14-3-3γ 단백질의 뇌 내 기능에 대한 연구
- 주제(키워드) 14-3-3γ , brain disorders , cerebral cortical development , neuronal morphogenesis , the medial habenula-specific proteins , Parkinson's disease , dopamine metabolism , motor incoordination
- 발행기관 고려대학교 대학원
- 지도교수 박재용
- 발행년도 2023
- 학위수여년월 2023. 8
- 학위구분 박사
- 학과 대학원 의생명융합과학과
- 원문페이지 183 p
- UCI I804:11009-000000277216
- DOI 10.23186/korea.000000277216.11009.0000123
- 본문언어 영어
초록/요약
14-3-3 단백질군은 세포 내에서 수많은 단백질들과 결합하여 이들의 위치 및 활성을 조절하는 어댑터로서 기능하며, 세포의 생존, 성장, 분화, 이동 및 신호 전달을 비롯한 다양한 과정에 참여합니다. 포유류에서는 총 7개의 이소형이 발견되었으며, 대부분의 이소형은 뇌에서 가장 풍부하게 발현되며 다양한 뇌 질환과 밀접하게 관련되어 있습니다. 먼저, 이 논문에서는 14-3-3 단백질의 구조 및 기능적 특징을 검토하고 각 이소형 간의 차이점과 결합 특이성을 논의하였습니다. 다음으로 본 논문에서는, 뇌에서 가장 많이 발현되는 14-3-3 이소형으로서, 신경세포에서 주로 발현되고, 뇌 발달 과정 중 많이 생성되는 14-3-3γ에 주목하였습니다. 다양한 뇌 질환에서 관찰된 14-3-3γ의 발현 수준의 변화는 14-3-3γ가 여러 뇌 질환의 병인 및 증상에 관여할 것임을 시사합니다. 이전에 보고된 몇몇 유전 연구에서는 14-3-3γ가 신경 발달 장애와 관련이 있다고 제시되었습니다. 또다른 이전 보고에서는 14-3-3γ가 출생 후 초기 대뇌피질의 발달 과정 중 높게 발현되고 대뇌 피질 신경세포 이동에 필수적인 역할을 한다고 제안되었습니다. 또한, 14-3-3γ 녹아웃 동형 접합 생쥐는 출생 전에 사망하며, 생존한 이형 접합 생쥐는 야생형 생쥐보다 몸집이 작으며 발달 장애 표현형을 나타내었습니다. 이러한 결과들은 14-3-3γ가 신경 발달에서 주요한 역할을 할 것임을 시사합니다. 따라서 본 연구에서는 14-3-3γ 녹아웃 이형 접합 생쥐를 이용하여 14-3-3γ가 신경세포 형태형성 및 대뇌피질 발달에 미치는 영향을 조사하였습니다. 또한, 14-3-3γ 녹아웃 이형 접합 마우스는 과잉 행동과 스트레스에 민감한 불안 증상을 나타냅니다. 이러한 증상은 14-3-3γ에 의해 세포 내 이동 및 활성이 조절되는 내측 하베눌라 특이적 염화물 채널의 녹아웃 마우스에서 관찰되는 불안 행동과 유사합니다. 이는 14-3-3γ가 내측 하베눌라의 감정 및 감각 조절 기능에 관여할 가능성을 시사합니다. 따라서 다음으로 본 연구는 14-3-3γ와 관련된 내측 하베눌라 특이적 단백질을 동정하고, 내측 하베눌라에서의 14-3-3γ의 역할을 규명하는데 목적을 두었습니다. 마지막으로, 이전 연구에서 14-3-3γ가 파킨슨병과 같은 신경 퇴행성 질환의 신경 병리학 및 정신 장애에 연루되어 있다고 제안된 바 있지만, 뇌 장애의 병태생리학에서의 역할은 아직 밝혀지지 않았습니다. 따라서 본 연구에서는 노령의 14-3-3γ 이형 접합 생쥐를 대상으로 선조체 및 흑질 등 파킨슨병의 병리와 밀접하게 관련되어 있는 뇌의 부위 내 분자적 변화 및 퇴행성 뇌질환과 연루된 행동적 특징을 조사하였습니다. 요약하면, 이 연구는 여러 뇌 영역에서 14-3-3γ의 기능을 밝히는 단서를 제공하고, 연루된 뇌 질환에서 효과적인 치료적 접근을 위한 14-3-3γ의 가능성에 대해 논의합니다.
more초록/요약
The 14-3-3 family acts as an adapter that binds to numerous intracellular proteins and regulates their localization and function, participating in various cellular processes, including cell survival, growth, differentiation, migration, and signal transduction. Seven isoforms of the 14-3-3 proteins have been found in mammals, and most of the isoforms are abundantly expressed in the brain and are closely related to various brain diseases. First, this paper reviews the typical structural and functional features of 14-3-3 proteins and discusses the binding specificities between 14-3-3 isoforms. Then, this study focused on 14-3-3γ, the most expressed in neurons and abundantly produced during brain development among 14-3-3 isoforms. Changes in expression levels observed in various brain diseases in which 14-3-3γ has been implicated suggest that 14-3-3γ is involved in the pathogenesis and symptoms of several brain diseases. Several genetic studies have reported that 14-3-3γ is associated with neurodevelopmental disorders. Previous reports also suggested that 14-3-3γ is highly expressed in the cerebral cortex during early postnatal development and plays an essential role in neuronal migration. In addition, 14-3-3γ knockout homozygous mice died before birth, while 14-3-3γ heterozygous knockout mice were smaller than wild-type mice and exhibited developmental abnormalities and disease-like behavior. These reports suggested that the 14-3-3γ has a potential role in neurodevelopment. Therefore, this study investigated the effects of 14-3-3γ on neuronal morphogenesis and cerebral cortical development using 14-3-3γ knockout mice. Moreover, 14-3-3γ heterozygous mice display hyperactivity and anxiety. These symptoms are similar to the anxious behavior observed in mice knockout of TMEM16A/ANO1, a medial habenula-specific chloride channel whose trafficking and activity are regulated by 14-3-3γ. It suggests that 14-3-3γ could be involved in the emotional and sensory regulatory functions of the medial habenula. Therefore, secondly, this study aimed to investigate the role of 14-3-3γ in the medial habenula and identify the medial habenula-specific proteins associated with 14-3-3γ. Finally, although previous studies have suggested that 14-3-3γ is implicated in neuropathology and psychiatric disorders in neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, its role in the pathophysiology of brain disorders remains to be elucidated. Therefore, in this study, molecular and behavioral changes in aged heterozygous mice were investigated in regions closely related to the pathology of Parkinson's disease, such as the striatum and substantia nigra. In summary, this study provides clues to elucidate the functions of 14-3-3γ in multiple brain regions and discusses the potential of 14-3-3γ for effective therapeutic approaches in implicated brain diseases.
more목차
ABSTRACT i
국문 초록 iv
ACKNOWLEDMENTS vi
TABLE OF CONTENTS vii
LIST OF FIGURES ix
NOMENCLATURE xii
INTRODUCTION 1
CHAPTER 1 9
1.1 Chapter Abstract 9
1.2 Chapter Introduction 11
1.3 Materials and Methods 14
1.4 Results 24
1.5 Discussion 51
1.6 국문 초록 53
CHAPTER 2. 55
2.1 Chapter Abstract 55
2.2 Chapter Introduction 57
2.3 Materials and Methods 60
2.4 Results 69
2.5 Discussion 94
2.6 국문 초록 98
CHAPTER 3. 100
3.1 Chapter Abstract 101
3.2 Chapter Introduction 103
3.3 Materials and Methods 106
3.4 Results 116
3.5 Discussion 142
3.6 국문 초록 147
CONCLUSION 148
REFERENCES 156
