Mutational landscape analysis of cervical neuroendocrine tumors
자궁경부 신경내분비종양의 유전체 분석
- 주제(키워드) cervical neuroendocrine tumors , whole exome sequencing , mutational landscape , human papillomavirus , patient derived xenograft
- 발행기관 고려대학교 대학원
- 지도교수 최정민
- 발행년도 2023
- 학위수여년월 2023. 8
- 학위구분 석사
- 학과 대학원 의과학과
- 세부전공 의생명과학 전공
- 원문페이지 46 p
- UCI I804:11009-000000276927
- DOI 10.23186/korea.000000276927.11009.0000129
- 본문언어 영어
초록/요약
Cervical neuroendocrine tumors (NETs) are rare and aggressive malignancies arising from the cervix with no established treatment protocols. To characterize the molecular features of cervical NETs, we conducted a comprehensive study of double-platform whole-exome (WES) and transcriptome (RNA-Seq) sequencing on 66 cervical NET samples, largest number of samples to date, revealing frequent mutations in KMT2D and KMT2B, as well as MMR and POLE-related signatures in 4 sets of mutational signatures. WDFY3 was identified as a driver gene involving autophagy or aggrephagy, and the PI3K-AKT-mTOR pathway was found to be frequently mutated. The CDKN1A and DAXX genes were also significantly amplified. Additionally, 34 out of 66 samples were found to be integrated into the human genome by HPV subtype, mainly 16 and 18. Finally, we will evaluate the impact of actionable treatment using established cervical NET PDXs. These findings provide a comprehensive understanding of the genetic landscape of cervical NETs and may suggest potential targets for therapeutic targets.
more초록/요약
자궁경부 신경내분비종양은 자궁경부에서 발생하는 희귀하고 공격적인 악성 종양으로, 치료 프로토콜이 확립되어 있지 않습니다. 자궁경부 신경내분비종양의 분자적 특징을 규명하기 위해 지금까지 가장 많은 66개의 자궁경부 신경내분비종양 샘플을 대상으로 엑솜 (WES) 및 전사체 (RNA-Seq) 시퀀싱에 대한 포괄적인 연구를 수행하여 KMT2D와 KMT2B의 빈번한 변이와 4가지 돌연변이 시그니처 데이터베이스에서 MMR 및 POLE 관련 돌연변이 시그니처를 밝혀냈습니다. WDFY3는 자가포식에 관여하는 암 유발 유전자로 확인되었으며, PI3K-AKT-mTOR 경로는 자주 돌연변이가 발생하는 것으로 밝혀졌습니다. CDKN1A와 DAXX 유전자도 유의미하게 증폭된 것으로 나타났습니다. 또한 66개 샘플 중 34개 샘플은 주로 HPV 16, 18아형에 의해 인간 유전체에 통합되는 것으로 밝혀졌습니다. 마지막으로, 확립된 자궁경부 신경내분비종양 환자 유래 이식 마우스 모델을 사용하여 적용 가능한 치료제의 영향을 평가하고 이러한 결과들을 토대로 자궁경부 신경내분비종양 유전체의 특성을 규명함과 동시에 잠재적인 표적 항암 후보물질들을 제시한다.
more목차
ABSTRACT i
국문 초록 ii
TABLE OF CONTENTS iii
LIST OF TABLES/FIGURES iv
NOMENCLATURE v
INTRODUCTION 1
MATERIALS AND METHODS 4
1. Whole-Exome Sequencing and Analysis 4
2. Somatic Copy Number Variation Analysis 5
3. Transcriptome Sequencing and Gene fusion Analysis 5
4. HPV Integration Analysis 5
5. Clonality Analysis 5
RESULTS 7
1. Mutational Landscape of cervical NET 7
2. Hypermutators and supporting evidence 12
3. Identification of a Novel Driver gene, WDFY3 17
4. CNV and Gene fusion 24
5. Detection of HPV integration 26
6. Clonality analysis comparing with NETs and ADKs 28
DISCUSSION 30
CONCLUSION 33
REFERENCES 34
