Design and synthesis of novel quinazolines as epidermal growth factor receptor inhibitors
- 주제(키워드) Epidermal growth factor receptor , Epidermal growth factor receptor double mutant , NSCLC , Quinazoline , Covalent inhibitor
- 발행기관 고려대학교 대학원
- 지도교수 장재봉
- 발행년도 2023
- 학위수여년월 2023. 2
- 학위명 석사
- 학과 및 전공 대학원 약학과
- 세부전공 의약화학
- 세부분야 해당없음
- 원문페이지 92 p
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/korea/000000270710
- UCI I804:11009-000000270710
- DOI 10.23186/korea.000000270710.11009.0001447
- 본문언어 영어
초록/요약
The epidermal growth factor receptor (EGFR), a tyrosine kinase receptor, plays a crucial role in cellular signaling pathways and regulates numerous cellular processes, such as cell proliferation, differentiation, metabolism, and apoptosis. EGFR dysregulation is one of the well-validated oncogenic causes of non-small cell lung cancer (NSCLC). EGFR inhibitors have been used clinically to treat NSCLC patients harboring activating mutations. Recently, osimertinib, a mutant-selective third-generation EGFR inhibitor, was successfully developed and is now becoming a first-line treatment for patients with metastatic NSCLC with the most common EGFR mutations, including secondary EGFR mutations (T790M). Despite excellent response rates, patients invariably relapse due to the emergence of drug-resistant tumors, and there is an unmet need for novel EGFR ２ inhibitors. In this study, we designed and synthesized novel quinazoline compounds with potent activity against EGFR double-mutants. The newly synthesized compounds contained acrylamide which could form a covalent bond with Cys797, which is located at the lip of the ATP-binding site. We also confirmed the inhibitory activity of the synthesized compounds against EGFR double-mutants using biochemical assays. As a result of the biochemical assay, the synthesized compound 9l suggests the potential as a novel type of quinazoline EGFR inhibitor.
more초록/요약
수용체 티로신 키나아제인 표피 성장 인자 수용체(EGFR)는 세포 신 호 전달 경로에서 중요한 역할을 하며 세포 증식, 분화, 대사 및 세 포 사멸과 같은 수많은 세포 과정을 조절합니다. EGFR의 조절장애는 비소세포폐암(NSCLC)의 발암성 원인으로 잘 입증된 것 중 하나입니 다. EGFR 억제제는 활성화 돌연변이가 있는 NSCLC 환자의 치료에 임상적으로 사용되어 왔습니다. 최근에 돌연변이 선택적 3세대 EGFR 억제제인 오시머티닙이 성공적으로 개발되었으며 현재 2차 EGFR 돌 연변이(T790M)를 포함하여 가장 일반적인 EGFR 돌연변이가 있는 전 이성 NSCLC의 1차 치료제가 되었습니다. 우수한 반응률에도 불구하 고, 약물 내성 종양의 출현으로 환자는 변함없이 재발하며, 새로운 EGFR 억제제에 대한 미충족 수요가 있습니다. 본 연구에서는 EGFR 이중 돌연변이에 대해 강력한 신규 퀴나졸린 화합물을 설계 및 합성 하였다. 새로 합성된 화합물은 아크릴아마이드를 가지고 있으며 ATP 결합 부위의 가장자리에 위치한 Cys797의 싸이올과 공유 결합을 형４ 성할 수 있습니다. 또한 생화학적 분석법을 이용하여 EGFR 이중 변 이체에 대한 합성 화합물의 억제 활성을 확인하였다. 생화학적 분석 결과, 합성된 화합물 9l은 새로운 유형의 퀴나졸린 EGFR 억제제로서 의 가능성을 시사한다.
more목차
1. Introduction 5
1.1. Epidermal growth factor receptor (EGFR) 5
1.2 Epidermal growth factor receptor (EGFR) domain & mutants ６
1.3 Epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling pathway 8
1.4 Representative EGFR 1st, 2nd, 3rd, 4th inhibitors 9
2. Result and Discussion 11
2.1 Design of novel quinazolines 11
2.2 Synthesis. 13
2.2.1. Synthesis of novel quinazoline analogs with a covalent warhead 13
2.2.2. Reaction optimization for inducing a substituent at 4-position of quinazoline 15
2.3 Structure-Activity Relationship 17
2.3.1. In vitro biochemical assay (9a-9j) 17
2.3.2. In silico docking (9j and Poziotinib) 21
2.3.3. Identification of (R) and (S) formation for determining the potent configuration of compound 9j 22
2.3.4. In silico docking (9k and 9l) 24
2.3.5. In vitro biochemical assay (9m-9n) 27
2.4 Biochemical assay against EGFR exon 20 insertion mutation 28
3. Conclusion 29
4. Experimental section 30
4.1. General 30
4.2. Chemical synthesis 31
4.2 Biochemical assay 51
4.2.1. HotSpot assay 51
4.3 In sillico docking method 52
5. Reference 53
Appendix 56
A. List of appendix figures 56
Publications 85
