Protective Effects Of Dexmedetomidine In Lipopolysaccharide-Induced Acute Lung Injury Rat Model : Mechanistic Insights Into Inflammasome Formation
지질다당류로 유발된 급성 폐 손상 쥐 모델에서 덱스메데토미딘 (Dexmedetomidine)의 보호효과: 인플라마좀(Inflammasome)의 형성과 관련된 단계적 분석
- 주제(키워드) Acute lung injury , Apoptosis , Dexmedetomidine , Inflammasome , Lipopolysaccharide , Toll-like receptor
- 발행기관 고려대학교 대학원
- 지도교수 임춘학
- 발행년도 2022
- 학위수여년월 2022. 8
- 학위명 박사
- 학과 및 전공 대학원 의학과
- 세부전공 마취통증의학 전공
- 세부분야 해당없음
- 원문페이지 45 p
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/korea/000000269419
- UCI I804:11009-000000269419
- DOI 10.23186/korea.000000269419.11009.0001326
- 본문언어 영어
초록/요약
Dexmedetomidine (DEX), an α-2-adrenergic receptor agonist, is used for sedation and pain relief in clinical anesthesia. In addition, DEX has been reported to ameliorate systemic inflammation in acute lung injury (ALI) via anti-oxidative, anti-apoptotic, and anti-inflammatory effects. However, the effects of post-treatment with DEX on inflammatory activation in ALI in a clinical sepsis model have not yet been fully investigated. Inflammasomes are multimeric cytosolic proteins that activate inflammatory responses. As such, they are potent inducers of key defense pathways. This study focused on the effect of post-treatment of DEX on lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammasome activation similar to clinical ALI model. LPS significantly activated nuclear factor kappa B (NF-κB) and IκB via toll-like receptors, upregulated inflammasome markers, including NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3) and apoptosis-associated speck-like protein (ASC), and led to interleukin (IL)-1β maturation and caspase-1 activation. However, LPS-induced changes were prevented following treatment with DEX (10 μg/kg). In addition, DEX upregulated Bcl-2 and attenuated upregulation of tumor necrosis factor alpha, IL-6, and Bax in ALI. Moreover, DEX-treated rats with ALI showed an enhanced survival rate compared to untreated rats with ALI. The results suggest that post-treatment of DEX may be effective against LPS-induced NLRP3/ASC/caspase-1 inflammasome activation in ALI and that DEX has potential as a candidate for a clinical application for ALI patients.
more초록/요약
α2-아드레날린 수용체에 작용하는 덱스메데토미딘 (Dexmedetomidine)은 임상 마취에서 진정 및 통증 완화에 사용된다. 또한 덱스메데토미딘은 항산화, 항세포자멸사 (anti-apoptosis) 및 항염증 효과를 통해 급성 폐 손상 (Acute lung injury)에서 전신 염증상태를 개선하는 것으로 알려져 있다. 그러나 실제 임상 패혈증 모델에서 급성 폐 손상이 진행 된 후 염증 활성화 과정에 대한 덱스메데토미딘의 투여 효과는 아직 완전히 연구되지 않았다. 인플라마솜 (Inflammasome)은 염증 반응을 활성화하는 다량체 세포 단백질로 인체 주요 방어 경로의 강력한 유도자로 작용한다. 본 연구는 지질다당류 (Lipopolysaccharide, LPS)로 유도한 급성 폐 손상 쥐 모델에서 폐 손상 유도 후 사용한 덱스메데토미딘의 인플라마솜 활성화에 대한 효과에 초점을 맞췄다. 동물실험 결과 지질다당류는 톨 유사 수용체 (Toll-like receptor)를 통해 핵인자 카파B(nuclear factor- κB, NF-κB) 및 핵인자 카파B 억제자 (Inhibitor of NF-κB, IκB)를 유의하게 활성화하였다. 또한, NLR family pyrin domain containing 3 (NLRP3) 및 apoptosis-associated speck-like protein (ASC)를 포함하는 인플라마솜 표지자의 발현을 증가시키고, 인터루킨 (interleukin)-1β의 생산과 카스파제 (caspase)-1의 활성화를 유도하였다. 그러나 지질다당류로 급성 폐손상을 유도한 쥐 모델에서 덱스메데토미딘 (10μg/kg)을 폐손상 유도 후 1시간 간격을 두고 추가로 투여하였을 때 지질다당류에 의한 폐 조직 손상이 감소하였다. 또한, 덱스메데토미딘은 급성 폐손상 모델에서 Bcl-2의 활성을 높이고 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α), 인터루킨-6 (IL-6) 및 Bax의 발현이 증가되는 것을 약화시켰다. 더욱이, 덱스메데토미딘 후처리를 한 급성 폐 손상 쥐 모델에서는 덱스메데토미딘을 사용하지 않은 급성 폐 손상 쥐에 비해 향상된 생존율을 보였다. 본 연구의 결과는 덱스메데토미딘의 후처리가 지질다당류로 유도된 급성 페손상 쥐모델에서 NLRP3/ASC/카스파제-1과 연관된 인플라마솜의 활성화를 억제하는 것에 효과적일 수 있음을 보여주었다. 또한 향상된 쥐 모델 생존율에서 유추할 수 있듯이 덱스메데토미딘이 급성 폐손상 환자에서 임상증상 개선 및 생존율 향상을 위한 후보 약물로서 잠재력이 있음을 시사한다.
more목차
목 차
Abstract
I. Introduction 1
II. Materials and Methods 3
1. 3
2. 4
3. 5
4. 6
5. 7
6. 8
III. Results 9
1. 9
2. 9
3. 10
4. 12
5. 12
6. 13
Ⅳ. Discussion 14
References 20
국문요약 27
