비소세포폐암환자의 항암면역치료에 있어서 히스톤탈아세틸화효소의 생체표지자 유효성 연구
Histone deacetylase as a valuable predictive biomarker for immunotherapy in non-small-cell lung cancer
- 주제(키워드) Non-small-cell lung cancer , Immunotherapy , Histone deacetylase
- 발행기관 고려대학교 대학원
- 지도교수 이승룡
- 발행년도 2020
- 학위수여년월 2020. 8
- 학위구분 박사
- 학과 대학원 의학과
- 원문페이지 47 p
- UCI I804:11009-000000232396
- DOI 10.23186/korea.000000232396.11009.0001166
- 본문언어 영어
- 제출원본 000046046184
초록/요약
Background/Aims: Histone deacetylase (HDAC) and histone deacetylase inhibitors (HDACi) are attracting attention as factors that can predict the response to treatment with immune checkpoint inhibitors (ICIs) and increase their efficacy. Here, the prognosis of patients treated with ICIs was analyzed through immunohistochemical staining (IHC) of HDAC, and changes in the tumor microenvironment (TME) were assessed by treating a lung cancer cell line and TC-1 mouse model with HDACi. Methods: First, IHC was performed using the first sample diagnosed with non-small-cell lung cancer. The overall response rate (ORR) and progression-free survival (PFS) were analyzed according to the expression level of HDAC. Second, changes in the tumor microenvironment were examined following HDACi treatment in the lung cancer cell lines and TC-1 mouse model. Results: The HDAC6 low-expression group revealed high ORR (P-value=0.042) and PFS (P-value=0.035). The tumor sizes of the HDAC6 high-expression and low-expression groups decreased by an average of 13.4±35.8% and 38.6±31.8%, respectively. When the selective HDAC6 inhibitor (Nexturastat A) was administered to the A549 cell line, the levels of inflammatory cytokines (interleukin-1β and interleukin-6) decreased and the expression of PD-L1 was reduced. Mice that received both the mouse PD-1 inhibitor and pan-HDACi had a smaller tumor size compared to that of the mice from the control group (P-value = 0.022). Moreover, mice treated with the mouse ICIs and pan-HDACi generated significantly more E7-specific IFN-γ-producing CD8+ T cells. Conclusions: HDAC6 expression can predict the prognosis of advanced non-small-cell lung cancer patients treated with ICIs. Furthermore, the co-treatment with HDACi and PD-1 inhibitor was shown to decrease the tumor growth rate and create a favorable TME for cytotoxic T lymphocytes in the TC-1 mouse tumor model.
more초록/요약
도입: 히스톤탈아세틸화효소와 히스톤탈아세틸아제 억제제는 면역 관문억제제의 치료 반응을 예측하고, 효과를 높일 수 있는 인자로 주목받고 있다. 이번 연구에서 히스톤탈아세틸화효소의 생체 표지자로써의 가능성과, 히스톤탈아세틸아제 억제제를 통해 종양미세환경을 변화시킬 수 있는지 알아보고자 하였다. 실험방법: 첫번째로, 면역 관문억제제 치료를 받은 환자 군을 대상으로 히스톤탈아세틸화효소6 면역화학염색을 통해 객관적 반응률과 무진행 생존 기간을 분석하였다. 두번째로, 폐암세포주와 TC-1 마우스 종양 모델 실험을 통해 히스톤탈아세틸아제 억제제를 처리하여 변화되는 종양미세환경과 종양 성장 억제력을 분석하였다. 결과: 면역 관문억제제 치료받은 환자의 폐조직 생검 면역화학염색상 히스톤탈아세틸화효소6의 발현도가 낮을수록 객관적 반응률은 높아지고 (P-value=0.042) 무진행 생존기간은 길어졌다 (P-value=0.035). 면역 관문억제제 치료 후 종양의 크기 변화 분석에서 히스톤탈아세틸화효소6의 발현도가 낮은 군에서는 평균적으로 38.6±31.8%, 높은 군에서는 13.4±35.8% 감소하여 히스톤탈아세틸화효소 발현이 낮은 환자 군에서 종양 크기 감소가 큰 현상을 관찰하였다. In vitro 실험에서 선택적 히스톤탈아세틸아제 억제제6 (Nexturastat A)를 폐암 세포주에 처리하였을 때, 염증성 사이토카인과 programmed death-ligand 1 (PD-L1)의 발현도가 낮아짐을 관찰하였다. In vivo 마우스 실험에서 대조군, 히스톤탈아세틸아제 억제제 투여군, 마우스 programmed cell death protein 1 (PD-1) antibody 투여군, 히스톤탈아세틸아제 억제제와 마우스 PD-1 antibody 병행 투여군으로 나누어 실험을 진행하였으며, 히스톤탈아세틸아제 억제제와 마우스 PD-1 antibody를 같이 투여한 군에서 종양의 성장 억제력이 가장 크게 나타났다 (P-value = 0.022). 또한 히스톤탈아세틸아제 억제제와 마우스 PD-1 antibody를 동시 치료한 군에서 종양항원 특이 E7-specific IFN-γ-producing CD8+ T 세포가 더 증가함을 확인하였다. 결론: 히스톤탈아세틸화효소6는 면역 관문억제제의 반응 예후를 예측할 수 있는 유용한 인자이고, 히스톤탈아세틸아제 억제제는 PD-1 억제제와 병용치료시 TC-1 마우스 종양 모델의 종양 성장을 감소시키고 종양항원 특이 세포독성 T 림프구 증가를 통한 항암면역 반응을 증가시켰다. 즉, 히스톤탈아세틸아제 억제제를 통해 종양미세환경을 변화시켜 종양 성장을 억제시키며 면역 관문억제제와 병용투여시 항암 면역치료제의 효과를 상승시킬 수 있는 유용한 치료제로 판단된다.
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