Discovery of Serotonin Receptor Modulators and Tau PET Probes
- 주제(키워드) serotonin , GPCR , Tau , PET , Alzheimer's Disease
- 발행기관 고려대학교 대학원
- 지도교수 김학중
- 지도교수 추현아
- 발행년도 2019
- 학위수여년월 2019. 2
- 유형 Text
- 학위구분 석사
- 학과 대학원 화학과
- 원문페이지 168 p
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/korea/000000083212
- UCI I804:11009-000000083212
- DOI 10.23186/korea.000000083212.11009.0000898
- 본문언어 영어
- 제출원본 000045978607
초록/요약
Part 1 Serotonin (5-Hydroxytryptamine, 5-HT) is one of a major monoamine neurotransmitter and involved in various functions, including sleep, mood, appetite, cognition, and circadian rhythm. Serotonin receptors that serotonin binds are classified into 7 families. Among them, 5-HT7R, most recently discovered serotonin subfamily, is related to sleep disorder, depression, memory, and learning. 5-HT7R agonists could be considered drug candidates for treating hypersensitivity and neuropathic pain, while 5-HT7R antagonists could treat depression and sleep disorder. The compounds with biphenyls were designed and synthesized to obtain more selective 5-HT7R ligands. A total of 28 compounds were synthesized. Binding affinity to 5-HT7R and selectivity over other 5-HTRs were evaluated. Most compounds showed good binding affinity to 5-HT7R. Compounds 4a and 4c demonstrated selective 5-HT7R ligands. Among compounds 6 and 7, compounds 7b, 7e, and 7f showed good affinities to 5-HTR, which are simultaneously active on 5-HT7R and 5-HT1AR. To investigate the effect on intracellular signal transduction, activity of Gs protein was measured. It was demonstrated that 4a and 4c function as agonists and 7b, 7e, and 7f act as antagonists. Molecular docking studies have shown that whether the binding site occupies fully or partially is critical in determining the function of intracellular signaling pathway. Part 2 Alzheimer’s disease accounts for 60~80 percent of dementia. It progresses slowly, accompanied by cognition disorder and decreased memory. There are two hallmarks of Alzheimer’s disease; amyloid beta (Aβ) plaque and neurofibrillary tangles (NFT) of tau aggregates. Many researchers have discovered that the distribution and density of tau aggregates are correlated well with cognitive impairment and neurodegeneration than Aβ plaque. It is necessary to develop a tau PET probe in order to diagnose Alzheimer's disease in early stage using a non-invasive method by tracking tau aggregates and to evaluate the therapeutic effect of drug candidates under development. Quinoline derivatives were designed and synthesized by modifying compounds that selectively bind to tau aggregates. A total of 3 new compounds 21 were synthesized and PBB3 as reference was synthesized to evaluate binding affinity of new compounds. A new assay was designed to measure the binding affinity for tau aggregates by using PBB3. However, this method cannot evaluate the binding affinity of the compounds 21. Therefore, other assays using different fluorescent probes rather than PBB3 are in progress
more초록/요약
세로토닌(5-HT)은 주된 신경전달물질 중 하나로, 수면, 기분, 식욕, 인지 그리고 생체 리듬의 조절 등에 관여한다. 세로토닌이 결합하는 세로토닌 수용체는 크게 7가지 종류로 분류할 수 있다. 그 중 가장 최근 발견된 5-HT7 수용체는 수면 장애, 우울증, 기억과 학습 등과 연관이 있다. 5-HT7 수용체의 작용제는 신경병증성 통증, 과민증의 치료제가 될 가능성이 있고 길항제는 우울증, 수면장애를 치료할 수 있다. 5-HT7 수용체에 선택적으로 결합하는 화합물을 도출하는 것을 목표로 하여 바이페닐, 바이페닐 아마이드 구조를 디자인하고 합성하였다. 총 28개의 최종 화합물을 합성하였고, 5-HT7 수용체에 대한 결합친화도, 다른 수용체에 대한 선택성 평가가 진행되었다. 대부분의 화합물들이 5-HT7 수용체에 대해 좋은 결합친화도를 보였다. 4번 화합물 중에는 4a, 4c이 좋은 결과를 나타내었다. 다른 5-HT 수용체에 대해서도 좋은 선택성을 보였다. 5번 화합물은 5-HT 수용체에 활성을 보이지 않았으나 시그마 수용체에 좋은 결합력을 나타내었다. 6, 7번 화합물 중에는 7b, 7e, 7f가 좋은 결합력을 보였다. 이 화합물들은 5-HT7 수용체와 5-HT1A 수용체에 동시에 작용하면서 새로운 의약품 후보물질이 될 가능성이 있다. 해당 화합물이 세포 내 신호 전달 변화에 미치는 영향을 확인하고자 Gs 단백질 활성을 측정하는 실험을 진행하였다. 그 결과 4a, 4c는 작용제로, 7b, 7e, 7f는 길항제로 작용함을 밝혀내었다. 분자 도킹 연구를 통해 화합물이 결합 장소를 차지하는 정도가 신호 전달을 변화시키는 방향을 결정하는 데에 중요함을 확인하였다. 알츠하이머병은 치매의 약 60~80%를 차지하는 질병으로, 서서히 진행되며 인지 능력 감소, 기억력 감퇴 등이 수반된다. 알츠하이머병에서 보이는 생체 지표는 아밀로이드 베타 단백질과 타우 단백질 응집체가 있다. 그 중 타우 단백질 응집체는 아밀로이드 베타 단백질에 비해 알츠하이머의 인지 능력 감소와 밀접한 연관이 있다고 밝혀져 있다. 비수술적인 방법으로 타우 단백질을 추적하여 알츠하이머병을 조기 진단하고 개발 중인 치료제의 효과를 밝힐 수 있도록 타우 PET 프로브의 개발이 필요하다. 타우 단백질에 선택적으로 결합하는 화합물을 도출하는 것을 목표로 하여 퀴놀린 구조를 디자인하고 합성하였다. 총 3 개의 최종 화합물을 합성하였고, 새로운 후보물질의 활성을 측정하기 위해 비교 화합물로 PBB3이 합성되었다. PBB3을 활용해 타우 단백질에 대한 화합물의 활성을 확인할 새로운 방법을 설계하였다. 그러나 21번 화합물에 대해 원하는 결과를 도출하지 못하여 추가적인 연구를 진행 중에 있다.
more목차
PART I. Discovery of Serotonin Receptor Modulators 1
Abstract 1
Abstract in Korean 2
I. Introduction 3
1. Serotonin 3
2. Serotonin Receptors 4
3. Serotonin Receptor Modulators 7
3.1. Agonists of 5-HT7 receptor 7
3.2. Antagonists of 5-HT7 receptor 9
II. Results and Discussion 11
1. Design and Synthesis of 5-HT7R ligands 11
1.1. Design of biphenyl-3-ylmethanamine derivatives 11
1.2. Synthesis of biphenyl-3-ylmethanamine derivatives 11
2. Biological Evaluation 18
2.1. Binding affinity assay 18
2.2. cAMP accumulation assay 23
3. Molecular Modeling 26
III. Conclusion 30
IV. Experimental Section 31
V. Bibliography 70
PART II. Discovery of Tau PET Probes 73
Abstract 81
Abstract in Korean 82
I. Introduction 83
1. Alzheimer’s Disease (AD) 83
2. Tau Protein 84
3. PET 86
4. PET Probes 87
II. Results and Discussion 90
1. Design and Synthesis of Tau PET tracers 90
1.1. Design of quinoline derivatives 90
1.2. Synthesis of quinoline derivatives 91
1.3. Synthesis of reference compound PBB3 92
2. Biological Evaluation 95
III. Conclusion 97
IV. Experimental Section 98
V. Bibliography 115
