Genome-wide association study identifies a novel susceptible locus rs9390170 on 6q24 for restless legs syndrome in a Korean population
전장유전체 연관분석을 이용한 한국인 하지불안증후군의 새로운 유전자 발굴
- 주제(키워드) genome-wide association study , restless legs syndrome , replication study , UTRN
- 발행기관 고려대학교 대학원
- 지도교수 김린
- 발행년도 2014
- 학위수여년월 2014. 2
- 학위구분 박사
- 학과 일반대학원 의학과
- 세부전공 정신과학 전공
- 원문페이지 58 p
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/korea/000000048410
- 본문언어 영어
- 제출원본 000045795093
초록/요약
Objectives: Restless legs syndrome (RLS) is a common neuromuscular disorder characterized by an irresistible urge to move the legs during night, unpleasant sensation in the lower limbs, and disturbed sleep. More than 50% of RLS affected subjects reported a family history of RLS, and the results for heritability of RLS was reported by various genetic association studies of RLS including genome-wide association study from various ethnic study groups. To search sequence variations contributing to RLS, we performed a GWAS in the population dataset from the Korea Association Resource (KARE) project. Methods: For GWAS of RLS, KARE project collected the Ansung and Ansan cohorts, 7,515 participants ranging in age from 40 to 69 years. RLS subjects with medical history which may cause RLS symptoms were excluded from GWAS. We conducted a genome-wide association study for RLS symptom group (n=325) which answered ‘yes’ to at least the first question (an urge to move the legs, usually accompanied or caused by uncomfortable and unpleasant sensations in the legs) of four RLS questionnaires and non-RLS group (n=2,603) using 352,228 SNPs. After GWAS, we performed a replication study in our RLS group to reconfirm our GWAS finding as well as previous GWAS results of RLS. We conducted case-control association analysis and case-control haplotype analysis between 229 RLS cases and 227 controls. Results: In the KARE project sample of subjects with RLS symptom, we observed rs11645604 (odds ratio = 1.531; P = 1.18 x 10-6) in MPHOSPH6 on chromosome 16q23.3, rs1918752 (odds ratio = 0.6582; P = 1.93×10-6) and rs9390170 (odds ratio = 0.6778; P = 7.67×10-6) in UTRN on chromosome 6q24. We selected rs11645604 in MPHOSPH6, rs1918752 and rs9390170 in UTRN according to our GWAS results of RLS, as well as rs6710341 and rs2300478 in MEIS1, rs9357271, rs3923809, and rs9296249 in BTBD9, rs4626664 and rs1975197 in PTPRD according to previous significant GWAS results of RLS. From this replication study, we found the most significant of which was rs9390170 in UTRN (odds ratio = 1.6216; P = 0.0356) in the recessive model and rs3923809 and rs9296249 in BTBD9 (odds ratio = 1.3119; P = 0.0452, odds ratio = 1.3028; P = 0.0463, respectively) in the allele model. Moreover, we found the significant finding of rs6710341/rs2300478 in MEIS1 (overall P = 1.15×10-6, permuted P = 0) and rs9357271/rs3923809/rs9296249 (overall P = 3.43×10-16, permuted P = 0) in BTBD9 by case-control haplotype analysis. Conclusions: From the GWAS and replication study in Korea population, we reconfirmed rs3923809 and rs9296249 in BTBD9 through case-control association analysis, rs6710341/rs2300478 in MEIS1 and rs9357271/rs3923809/rs9296249 in BTBD9 through case-control haplotype analysis as significant sequence variations contributing RLS which consist with previous GWAS results. In addition to reconfirmation, we found the possibility of a novel sequence variation which is rs9390170 in UTRN through GWAS following replication study. UTRN encodes utrophin, and its known function is related to neuromuscular system. Therefore, we suggest a novel susceptible locus rs9390170 in UTRN on 6q24 for restless legs syndrome.
more초록/요약
연구 목적: 하지불안증후군(restless legs syndrome)은 주로 하지에 이상감각을 호소하면서 쉬거나 가만히 있으면 악화되고 움직이면 호전되며 저녁이나 밤에 악화되는 경향을 보이는 질환으로, 그 결과 수면을 방해한다. 하지불안증후군 환자의 약 50% 이상이 가족력을 가지고 있으며, 전장유전체 연관분석을 포함한 다양한 유전연관연구에서 하지불안증후군의 유전 경향성을 제시하고 있다. 본 연구자는 하지불안증후군의 유전적 변이를 밝히기 위하여, 한국인 코호트를 대상으로 전장유전체 연관분석(genome-wide association study)을 시행하였다. 연구 방법: 대규모 유전체 분석사업(KARE; Korea Association Resource project)에서 조사한 안산-안성 코호트의 40세~69세 7,515명을 대상으로 하지불안증후군 설문지를 이용하여 하지불안증후군 증상군과 대조군을 나누었고, 하지불안증후군 유사증상을 보일 수 있는 내외과적 질환이 있는 경우는 연구에서 제외하였다. 325명의 하지불안증후군 증상군과 2,603명의 대조군을 대상으로 352,228 SNPs에 대한 전장유전체 연관분석을 시행하였다. 본 연구자는 한국인의 하지불안증후군의 전장유전체 연관분석 결과 및 기존에 보고된 바 있는 서양의 전장유전체 연관분석 결과의 확인을 위해 검증연구(replication study)를 독립된 하지불안증후군 질병군-대조군을 대상으로 시행하였다. 본 연구팀에서 수집한 229명의 하지불안증후군 질병군과 227명의 대조군을 대상으로 유전연관분석 및 일배체형 분석(haplotype analysis)를 시행하였다. 연구 결과: 하지불안증후군의 전장유전체 연관분석 결과, 16q23.3 염색체 상의 MPHOSPH6와 연관이 있는 rs11645604(odds ratio = 1.531; P = 1.18 x 10-6), 6q24 염색체 상의 UTRN과 연관이 있는 rs1918752(odds ratio = 0.6582; P = 1.93×10-6)와 rs9390170(odds ratio = 0.6778; P = 7.67×10-6)이 상대적으로 유의한 연관성을 보였다. 한국인 하지불안증후군의 전장유전체 연관분석 결과에 따른 MPHOSPH6의 rs11645604, UTRN의 rs1918752와 rs9390170, 그리고 기존에 보고되었던 전장유전체 연관분석 결과에 따른 MEIS1의 rs6710341과 rs2300478, BTBD9의 rs9357271, rs3923809, rs9296249, PTPRD의 rs4626664와 rs1975197를 검증연구에 포함시켰다. 본 연구자가 시행한 검증연구 중 유전연관분석 결과, 열성모델(recessive model)에서 UTRN의 rs9390170(odds ratio = 1.6216; P = 0.0356)과 대립유전자 모델(allele model)에서 BTBD9의 rs3923809(odds ratio = 1.3119; P = 0.0452), rs9296249(odds ratio = 1.3028; P = 0.0463)가 유의한 연관성을 보였다. 또한, 일배체형 분석(haplotype analysis)을 시행한 결과, MEIS1의 rs6710341/rs2300478(overall P = 1.15×10-6, permuted P = 0), 그리고 BTBD9의 rs9357271/rs3923809/rs9296249(overall P = 3.43×10-16, permuted P = 0)에서 유의한 결과를 보였다. 결론: 본 연구자는 한국인 하지불안증후군의 전장유전체 연관분석 및 검증연구를 통해서 하지불안증후군의 새로운 후보유전자를 발굴 및 검증하였다. 특히, 검증연구를 통해서 기존에 보고된 바 있는 하지불안증후군 전장유전체 연관분석 결과인 BTBD9과 MEIS1의 유의한 연관성을 재확인함으로서 검증연구의 신뢰도를 높일 수 있었다. 하지불안증후군의 새로운 후보유전자로 발굴한 UTRN은 근질환과 밀접한 연관이 있는 유전자로서, 본 연구를 통해 하지불안증후군과 근질환과의 연관성을 유추할 수 있겠다.
more목차
I. Introduction ------------------------- 2
II. Methods --------------------------- 6
III. Results --------------------------- 14
IV. Discussion ------------------------ 18
V. Conclusions ----------------------- 22
VI. References ------------------------ 23
