Exploration of novel 3-amino azetidine derivatives for treatment of depression by triple reuptake inhibition
- 주제(키워드) Major depressive disorder , triple reuptake inhibitors , 3-aminoazetidine , antidepressants
- 발행기관 고려대학교 대학원
- 지도교수 정낙철
- 지도교수 한호규
- 발행년도 2014
- 학위수여년월 2014. 2
- 학위구분 박사
- 학과 일반대학원 화학과
- 세부전공 유기화학
- 원문페이지 151 p
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/korea/000000048394
- 본문언어 영어
- 제출원본 000045793813
초록/요약
Major depressive disorder (MDD) is a common and serious illness with the potential of becoming the leading cause of disability worldwide. Pathophysiologically, the cause of depression are commonly associated with monoamine neurotransmitters (serotonin (5-HT), norepinephrine (NE) and dopamine (DA)) deficiency in the brain, and a number of antidepressants aim to increase the levels of these neurotransmitters in the synapse. Although many kinds of antidepressants are commercially available for the treatment of MDD, they may take several weeks of treatment before symptoms improve and some reveal a few side effects. An important recent development in antidepressant therapy has been achieved with the investigation of triple reuptake inhibitors (TRIs) as a new target, which blocks synaptic reuptake of three neurotransmitters (5-HT, NE or DA). However, any TRI is not yet available in the market. For a develpopment of novel TRI, 3-aminoazetidine series A and series B were designed by molecular modification of piperazine moiety and the structure analysis of the marketed transporter-based antidepressants (rule of seven). TRI 3D ligand-based pharmacophore model which contained 4 chemical features was developed by Discovery Studio 3.5 software. The focused chemical library of 74 and 120 compounds of series A and series B respectively was constructed by the parallel synthetic method from 4 kinds of building blocks, azetidines (A), amine and aniline (B), benzyl halide (C) and aldehyde (D). Reductive amination of commercially available azetidinone {A1} with either amine or aniline {B1-B17} derivatives gave intermediates 7. Focused library of series A was constructed by the reaction of 7 with either building block {C1-C23} or building block {D1-D2} followed by deprotection of Boc group. Another focused library of series B was prepared by the azetidinal {A2} which was obtained starting from azetidine carboxylic acid 11 by the similar methods with those of series A. All synthesized compounds were evaluated for the their reuptake inhibitory activity against three human neurotransporters, hSERT, hNET and hDAT using an FDSS6000 cell-based screening assay system. Based on the primary screening results 45 compounds were selected for further screening to obtain their IC50, the microsomal stability, CYP enzymes inhibitory and hERG channel inhibition assay. Among them KHG27483 in which isopropyl and 3,4-dichlorophenyl are substituted in R1 and R2 respectively in series B showed excellent inhibitory activity in the order hSERT > hNET > hDAT (IC50 value of 7.6 nM, 45.2 nM, 330 nM, respectively). It is most likely that this compound had a good profile as a drugable candidate in human liver microsomal stability, 5 kinds of isozyme of cytochrome P450 and hERG channel inhibition. Successful results were obtained in blood-brain-barrier penetration (B/P = 2.09 after 3 h) and oral bioavailability in pharmacokinetic study (F = 28.4 %).
more초록/요약
주요우울증은 흔한 질병이며 전 세계적의 주요 장애 및 사망을 초래하는 원인으로 누구나 쉽게 겪을 수 있는 심각한 질병이다. 생리학적으로 우울증의 원인은 일반적으로 중추신경계에서 단가아민 종류인 신경전달물질, 세로토닌 (5-HT), 노르에피네프린 (NE), 도파민 (DA)의 농도의 부족과 관련이 있으며, 우울증 치료제들은 시냅스상에서 이들의 농도를 높여주는 것을 목적으로 하고 있다. 많은 우울증 치료제가 시판되고 있지만 이들의 효과가 발현되기까지 수 주간의 시간이 필요하며 여러 가지 부작용이 있다. 최근에 3가지 신경전달물질인, 5-HT, NE 그리고 DA의 재흡수를 동시에 저해하는 하나의 약물인 삼중 재흡수 저해제 (TRI)가 기존 우울증 치료제들의 문제점들을 해결할 수 있는 차세대 항우울제로 가장 주목을 받고 있지만, 아직까지 시장에 출시되지 않았다. 본 연구에서는 새로운 삼중 재흡수 저해제 개발을 목적으로, 피페라진 고리의 체계적인 분자 수정과 시장에 출시된 재흡수 저해제들의 화학구조를 기반으로 7가지 법칙 (rule of 7)을 기초로 한 2차원적인 구조분석을 통하여 새로운 골격의 3-아미노아제티딘 유도체, series A와 series B를 설계하였다. 설계된 아제티딘 화합물들의 3차원적인 구조적 적합성을 알아보기 위하여 Discovery Studio 3.5 프로그램을 이용하여 4가지 화학적 특징을 포함하는 새로운 TRI 3D 약리단 모델 (pharmacophore model)을 개발하였다. 4개의 bulilding block, azetidines (A), amine과 aniline (B), benzyl halide (C) 그리고 aldehyde (D)로부터 조합 화학 방법에 의하여 아제티딘 유도체 series A와 series B의 각각 74종과 120종의 집중(focused) chemical library를 구축하였다. 구매 가능한 azetidinone {A1} 과 amine 또는 aniline {B1-B17}의 reductive amination에 의해 아제티딘 7을 얻었다. 아제티딘 7과 building block {C1-C23} 또는 building block {D1-D2}와 반응 후, boc group을 제거하여 아제티딘 series A의 집중 library를 구축하였다. 또 다른 아제티딘 series B의 집중 library는 아제티딘 카복실산 11을 출발물질로 시작하여 얻은 azetidinal {A2}로부터 series A와 유사한 합성 방법으로 구축하였다. 합성된 화합물의 신경전달물질 재흡수 저해 활성은 fluorescence-Based HTS장비인 FDSS6000기기를 이용하여 cell-based 스크리닝 시스템을 활용하여 검색하였다. 1차 검색결과를 바탕으로 45개 화합물을 선별하여 2차 검색(IC50, microsomal stability, CYP enzymes assay 그리고 hERG channel inhibition assay)을 실시하였다. 이중에서 가장 유력한 후보 물질은 KHG27483이었다. 이 화합물의 R1 group에 isopropyl기, R2 group에 3,4-dichlorophenyl기가 치환되어 있으며 hSET, hNET 와 hDAT에 대하여 IC50값이 각각 7.6 nM, 45.2 nM, 330 nM이었다. 이러한 3개의 단가아민의 상대적인 저해능력은 hSERT > hNET > hDAT에 잘 부응한 값이다. 이 화합물은 human liver microsomal stability, cytochrome P450의 5가지 isozyme 저해 활성 그리고 hERG channel 저해 활성 결과로 미루어 볼 때 약이 될 수 있는 후보물질로 생각된다. 또한 혈액뇌장벽 (BBB) 투과율 (B/P = 2.09 after 3 h)과 생체이용률 (F = 28.4 %)에서도 좋은 결과를 나타내었다.
more목차
Abstract
국문요약
Ⅰ. Introduction
1. Type of Monoamine-Based Antidepressants
2. Depression market, Future and Triple Reuptake Inhibitors as next generation antidepressant
3. Ligand-based rational drug design : Pharmacophore model for TRIs
Ⅱ. Design and Synthesis
1. Design of novel 3-substituted aminoazetidines
2. Phamacophore mapping of the designed 3-aminoazetidines to the TRI pharmacophore model
3. Synthesis of 3-substituted aminoazetidine series A and series B
Ⅲ. Biological Screening & Results
Ⅳ. Conclusion
Ⅴ. Experimental section
1. The preparation of the 3-substituted aminoazetidines, series A and B
2. Biological assay method
3. The yields, NMR data and melting points of all 3-aminoazetidine series A and B
Ⅵ. Reference
Ⅶ. Appendix
