Administration of clomipramine to neonatal mice alters stress response behavior and serotonergic gene expressions in adult mice
- 주제(키워드) Depression , Stress , Serotonin receptor
- 발행기관 고려대학교 대학원
- 지도교수 윤봉준
- 발행년도 2012
- 학위수여년월 2012. 2
- 학위구분 석사
- 학과 일반대학원 생명공학과
- 세부전공 의약생명공학전공
- 원문페이지 87 p
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/korea/000000033081
- 본문언어 영어
- 제출원본 000045697062
초록/요약
Early-life exposure to antidepressants frequently occurs when mothers are administrated the medication during late pregnancy. Previous studies in animal models have shown that early exposure to certain antidepressants can alter some behaviors in adulthood. I examined whether administration of clomipramine, a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, to neonatal mice could result in depression-related behavioral alterations in adult mice. In addition, I made another depression model by applying maternal separation to neonatal mice, and also measured behaviors. To uncover the mechanism underlying these behavioral changes, I examined the expression of candidate gene in different areas of the brain of clomipramine model. Here I show that mice chronically injected with clomipramine before weaning demonstrated depression-like behavior as well as altered stress response in adulthood. Mice experienced maternal separation also showed altered stress response with more robust pattern. An analysis of gene expression revealed small but significant changes in the expression of serotonin receptor 1A (5-HT1A) and transporter (5-HTT) in the mice treated with clomipramine compared to the mice injected with saline after exposure to social defeat stress. Genome-wide analysis also suggested the role of some sets of genes related to the drug treatments or stress. I concluded that antidepressant exposure or adverse experience in the early days of life could alter stress-related behavior in the adult and that the behavioral alterations are accompanied by altered serotonergic gene expressions.
more초록/요약
생애초기, 영유아의 항우울제에 대한 노출은 고령의 임산부가 항우울제를 복용하면서 흔히 발생한다. 동물모델을 이용한 여러 연구에서는 이러한 생애초기의 항우울제에 대한 노출이 성체에서 각종행동을 변화시킬 수 있음을 시사하고 있다. 이 연구에서 나는 SSRI 항우울제의 일종인 clomipramine을 갓 태어난 쥐에 투여하여 성체에서 우울증 관련행동이 나타나는지를 관찰하였다. 또한, 갓 태어난 쥐를 어미로부터 일정시간 분리시키는 실험을 수행하여 다른 우울증 모델을 제작하였다. 그리고 행동변화의 바탕이 되는 기전을 밝히기 위하여 clomipramine 모델에 한하여 뇌의 여러 영역에서 몇몇 후보유전자의 발현을 측정하였다. 그 결과, clomipramine을 만성적으로 주사시킴으로써 성체의 쥐에서 우울증적 행동과 함께 스트레스 반응이 변화됨을 볼 수 있었다. 어미로부터 분리시켰던 쥐 또한 더 뚜렷한 스트레스 반응의 변화를 보였다. 또한, 세로토닌계 유전자의 발현을 분석한 결과, 사회적 패배 스트레스를 받은 clomipramine 처리군에서 식염수를 처리한 대조군에 비해 변화된 5-HT1A 및 5-HT1A 유전자 발현이 관찰되었다. 유전체 수준의 연구 또한 약물 처리 또는 스트레스에 관련되는 몇몇 유전자들을 밝혀냈다. 이 결과들은 생애 초기의 항우울제에 대한 노출과 역경 경험이 성체가 되어 스트레스 관련행동을 변화시킬 수 있으며, 이 변화는 세로토닌계 유전자의 발현 변화와 관련이 있음을 시사한다.
more목차
LIST OF FIGURES i
ABSTRACT iv
1. INTRODUCTION 1
1.1. Early life stress and depression 1
1.1.1. The monoamine hypothesis of depression 2
Serotonin transporter (5-HTT) 4
Serotonin 1A receptor (5-HT1A) 5
1.1.2. HPA dysregulation hypothesis and stress 7
1.2. Animal depression models 9
1.2.1. Depression model of clomipramine 9
1.2.2. Depression model of maternal separation 10
2. MATERIAL AND METHODS 13
2.1. Animals and drug treatment 13
2.2. Maternal separation 13
2.3. Behavioral tests 14
2.3.1. Open field test (OFT) 14
2.3.2. Forced swim test (FST) 15
2.3.3. Resident-intruder test (RIT) 15
2.3.4. Social interactions (SI) 16
2.3.5. Social defeat stress 16
2.4. Corticosterone assay 17
2.5. Gene expression analysis 18
2.6. Gene expression microarray 19
3. RESULTS 21
3.1. Neonatal administration of clomipramine to mice results in increased immobility in the FST during adulthood 21
3.2. Neonatal administration of clomipramine alters social interaction behavior and the stress responses to chronic social defeat stress 22
3.3. Neonatal administration of clomipramine alters the expression of genes that are involved in the serotonin system 24
3.4. There are some sets of genes expressed differently by clomipramine treatment or defeat stress in a genomic level 27
3.5. Maternal separation causes similar behavior changes with treatment of clomipramine 28
4. DISCUSSION 61
5. REFERENCES 69
ABSTRACT IN KOREAN 87
