라미부딘에 약제 내성을 보인 만성 B형간염 환자에서 아데포비어의 장기 효과
Long-term efficacy of adefovir dipivoxil in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B
- 주제(키워드) 만성 B형간염 , 라미부딘 내성 , 아데포비어 , 병용투여 , 로드맵 개념
- 발행기관 고려대학교 대학원
- 지도교수 류호상
- 발행년도 2010
- 학위수여년월 2010. 8
- 학위구분 석사
- 학과 일반대학원 의학과
- 원문페이지 50 p
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/korea/000000024216
- 본문언어 한국어
- 제출원본 000045612009
초록/요약
배경과 목적: 라미부딘은 만성 B형간염의 치료제로 널리 사용되고 있으나, 치료기간의 증가에 따른 약제 내성의 증가가 문제가 되고 있다. 라미부딘에 내성을 보이는 환자에 대해 현재 가장 많이 처방되는 약제는 아데포비어 디피복실(이하, 아데포비어)이며, 라미부딘과 병용할 경우 단독 사용에 비해 내성이 낮다고 알려져 있어 많은 환자에서 처음부터 병용치료를 권하고 있다. 그러나 고가의 약제비용 때문에 아데포비어를 단독으로 사용하거나 단독투여에 불충분한 치료반응을 보일 때 병용치료를 개시하는 경우도 흔히 있다. 이와 같이 라미부딘에 약제 내성을 보이는 환자들에 대해 다양한 투여 방법으로 아데포비어가 사용되고 있으나 장기 투여 시의 효과에 대해서는 아직 보고가 별로 없는 실정이다. 본 연구에서는 라미부딘에 내성을 보인 만성 B형간염 환자에서 아데포비어의 투여 방법에 따른 장기 치료의 효과를 비교하고, 치료효과와 관련을 보이는 인자를 분석하였다. 대상 및 방법: 2004년 5월부터 2010년 2월까지 라미부딘에 약제 내성으로 인해 아데포비어를 투여한 환자 중 관찰기간이 12개월 이상인 154명의 의무기록을 후향적으로 조사하였다. 아데포비어 단독으로 치료를 개시하여 단독투여를 유지하거나 중간에 라미부딘을 추가한 환자(단독개시군)는 75명이었으며, 처음부터 아데포비어와 라미부딘을 병용투여 한 환자(병용개시군)는 79명이었다. 진료기록부 검토를 통해 환자들의 아데포비어 투여 시작 시점에서의 다양한 임상정보를 수집하였으며, 아데포비어를 투여 전과 투여 후 3개월 간격으로 Hepatitis e Antigen(HBeAg), antibody to HBeAg(anti-HBe), Hepatitis B virus(HBV) DNA 수치 등의 바이러스 표지자와 혈청 간효소치 등을 조사하였다. 혈청 HBV DNA 수치가 검출 한계인 60 IU/mL 미만으로 감소된 경우를 바이러스 반응, 약제투여 중 최저점보다 1 log10 IU/mL 이상 증가한 경우를 바이러스 돌파, 치료 6개월째에 2,000 IU/mL 이하로 감소하지 않는 경우를 ‘불충분한 반응(inadequate response)’으로 정의하였다. 단독개시군의 경우 치료 6개월째 HBV DNA 수치가 일정 기준 이상이면 라미부딘을 병용하는 로드맵 치료지침을 적용한다고 가정하고 이를 준수한 군과 위배한 군으로 구분한 후, 병용개시군과의 치료효과를 비교하였다. 결과: 단독개시군과 병용개시군에서에서 추적관찰 기간의 중앙값은 각각 42개월(범위 12–66 개월)과 24개월(범위 12–36 개월)로 두 군 간에 유의한 차이를 보였으며, 기저 시점에서 나이와 간경변 유무 외에 두 군 간에 임상 양상의 유의한 차이는 없었다. 다변량분석을 통해 독립적 예측 인자를 알아본 결과, 바이러스 반응의 달성 가능성은 병용개시군에서 유의하게 높았으며(HR, 1.646; 95% CI, 1.080–2.510; P=0.021), 치료반응이 불충분할 경우에 유의하게 낮았다(HR, 0.121; 95% CI, 0.069–0.212; P<0.001). HBeAg 혈청소실의 가능성은 치료반응이 불충분할 경우에 유의하게 낮았다(HR, 0.214; 95% CI, 0.109–0.419; P<0.001). 바이러스 돌파현상의 발생위험은 병용개시군에서 유의하게 낮았으며(HR, 0.130; 95% CI, 0.028–0.599; P=0.009), 치료반응이 불충분할 경우 유의하게 높았다(HR, 5.251; 95% CI, 1.684–16.371; P=0.004). 또한, 단독개시군에 대해 치료 6개월째 HBV DNA 수치 60 IU/mL 를 기준으로 로드맵 개념에 의한 치료지침을 적용한다 하더라도, 여전히 병용개시군(C군)에서 로드맵 지침을 준수한 단독개시군(A군)에 비해 바이러스 돌파현상의 위험이 유의하게 낮은 것으로 나타났다(HR, 0.096; 95% CI, 0.015–0.629; P=0.015). 결론: 라미부딘에 내성을 보이는 만성 B형간염 환자들에서 아데포비어와 라미부딘과의 병용투여는 아데포비어 단독투여에 비해 우수한 치료효과를 보인다. 또한, 조기 치료반응이 장기 치료효과와 밀접한 관련을 보이기는 하지만 이를 근거로 라미부딘 병용을 결정하는 로드맵 치료전략은 처음부터 두 약제를 병용하는 치료에 비해 바이러스 돌파현상의 위험이 높다.
more초록/요약
Background & Aims: Lamivudine has a well established efficacy in the treatment of patients with chronic hepatitis B. However, the incidence of resistance increases with increasing duration of treatment. Adefovir dipivoxil (adefovir) has been used alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus (HBV) infection. It is known that combination of adefovir with lamivudine results in a lower rate of resistance than adefovir monotherapy. Due to the high cost of combination therapy, however, adefovir is frequently initiated as monotherapy, and lamivudine is added on demand afterwards. In this study, we retrospectively investigated the long-term efficacy of various treatment strategies using adefovir in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B and analyzed factors associated with treatment efficacy. Methods: A total of 154 consecutive patients who have been prescribed adefovir for treatment of lamivudine-resistant chronic hepatitis B and have been followed up for more than 12 months were included in this study. Patients were then divided into two groups: ‘Switch/combination’ group and ‘Add-on’ group. For ‘Switch/combination’ group (n=75), lamivudine was first switched to adefovir, and lamivudine was added on demand afterwards in case of primary non-response, inadequate response, or virologic breakthrough. For ‘Add-on’ group (n=79), adefovir was added to ongoing lamivudine treatment. Clinical information was obtained by reviewing medical records. Laboratory tests were performed every 3 months which included hepatitis e antigen (HBeAg), antibody to HBeAg (anti-HBe), serum HBV DNA level, liver function tests, etc. Virologic response was defined as a decrease in HBV DNA to undetectable levels (HBV DNA < 60 IU/mL). Virologic breakthrough was defined as a confirmed increase in HBV DNA level of more than 1 log10 IU/mL compared to the nadir HBV DNA level on treatment. Inadequate response was defined as HBV DNA level of 2,000 IU/mL or greater at 6 months of treatment. To the ‘Switch/combination’ group, Roadmap concept was applied, and two treatment strategies were devised based on the serum HBV DNA levels (2,000 IU/mL and 60 IU/mL) for adding lamivudine at 6 months; for each treatment strategy, patients were then divided into two sub-groups: those who followed and those who violated the treatment strategy. The long-term treatment efficacies of these sub-groups from the ‘Switch/combination’ group were compared with that of ‘Add-on’ group. Results: Baseline characteristics were similar between the two groups except for age and presence of cirrhosis. Median duration of follow-up was also different; median duration of follow-up in ‘Switch/combination’ group and ‘Add-on’ group was 42 months (range, 12–66) and 24 months (range, 12–36), respectively. In multivariate analysis, virologic response was statistically higher in ‘Add-on’ group (HR, 1.646; 95% CI, 1.080–2.510; P=0.021) and lower in patients with inadequate response (HR, 0.121; 95% CI, 0.069–0.212; P<0.001). HBeAg seroclearance, defined as a decrease in HBV DNA to undetectable levels with loss of HBeAg in patients who were HBeAg-positive before initiation of adefovir, was also lower in patients with inadequate response (HR, 0.214; 95% CI, 0.109–0.419; P<0.001). The risk of virologic breakthrough was statistically lower in ‘Add-on’ group (HR, 0.130; 95% CI, 0.028–0.599; P=0.009), higher in patients with inadequate response (HR, 5.251; 95% CI, 1.684–16.371; P=0.004). Furthermore, virologic breakthrough was still lower in ‘Add-on’ group than in ‘Switch/combination’ group that followed the Roadmap strategy, the criteria of adding lamivudine at 6 months being 60 IU/mL (HR, 0.096; 95% CI, 0.015–0.629; P=0.015). Conclusion: Combination of adefovir with lamivudine was more effective than adefovir monotherapy in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B infection. Although early virologic response is closely related to long-term efficacy, treatment strategy conforming to the roadmap concept carries higher risk of developing virologic breakthrough than initiating the combination therapy from the beginning.
more