아실피리미딘 유도체의 합성 및 흑색종 세포증식 저해효능
- 주제(키워드) melanoma , b-Raf , ERK pathway
- 발행기관 고려대학교 대학원
- 지도교수 정봉영
- 발행년도 2009
- 제출일 2009-01-02
- 학위수여년월 2009. 2
- 학위명 석사
- 학과 화학과 유기화학전공
- 원문페이지 66 p
- 실제URI http://www.dcollection.net/handler/korea/000000007078
- 본문언어 한국어
- 제출원본 000045533626
초록/요약
요 약 지난 40년 동안 암에 대한 연구는 급속한 진보를 거듭하여 많은 암 종에 대한 특이적 발암 유전자들이나 암 억제 유전자들이 동정되었다. 암 종의 기능 및 기전 연구를 통해 새로운 치료법이 개발되고 있으나 암의 복잡성과 다양성으로 인해 암 연구 및 치료제 개발이 보다 어려운 실정이다. 암은 ERK signaling pathway의 과다 활성에 의해 발생하며, 주로 ERK signaling pathway 내에서 신호 전달 요소인 Ras 및 Raf의 돌연변이에 의해 발생한다. 특히 b-Raf gene의 돌연변이 중에서 b-Raf V599E는 다른 것에 비하여 상대적으로 빈도가 높으며, 이러한 돌연변이는 ERK signaling pathway를 과도하게 활성화시키게 되고, 이러한 과도한 활성화는 metastatic melanoma 및 직장암 등 다양한 악성 종양에서 발견된다. 본 연구에서는 흑색종 (melanoma) 치료를 위한 b-Raf serine/ threonine kinase 저해제를 개발하기 위하여 새로운 골격구조를 가지는 acylpyrimidine 유도체들을 설계하고 합성하였다. 합성된 화합물들에 대하여 human A375 melanoma cell line을 이용하여 생물학적 활성을 측정하였다. A375에 대한 cell-based assay 시험결과 수종의 화합물들이 대조물질인 Sorafenib (GI50=5.58 µM)에 비해 우수한 세포증식 저해효능을 나타내었다. 이들 중에서, 1-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3- (4-nicotino-ylpyrimidin-2-yl)urea (2a) 와 1-(3,5-Dichlorophenyl) -3-(4-nicotinoylpyrimidin-2-yl)urea (2j)는 GI50 값이 각각 1.40 µM 및 1.6 µM로써 매우 우수한 저해 효능을 나타내었다.
more초록/요약
bstract Synthesis and Antiproliferative Activity of Acylpyrimidine Derivatives against Melanoma Ahn, Hyemi Dept. of Chemistry The graduate school Korea University During the last four decades, studies about carcinomas have progressed quickly and designated specific oncogenes or inhibitor genes. New cures were developed though studies of the funtions and mechanism of carcinomas, however, the development of effective therapies against carcinoma is more difficult because of its complexity and diversity. Cancer is generated by excessive expression of extracellular signal-regulated kinase (ERK). Principally, it is generated by mutation of RAS and RAF as signaling transfer factors in ERK signaling pathway. V599E mutation of b-Raf gene has high frequency relative to other mutations. This mutation activates ERK signaling pathway excessively and this excessive activation was observed in various malignant tumors such as metastatic melanoma and colorectal cancer. In this research, interest was particularly focused on the synthesis of inhibitors for kinase which plays a key role in tumorigenesis and cancer progression. In this study, to develop b-Raf serine/threonine kinase inhibitors for the treatment of malignant melanoma, a series of acypyrimidine derivatives with a novel hinge moiety were designed and synthesized. All the synthesized compounds were screened using human A375 melanoma cell line. As a result of cell-based assay against human A375 melanoma cell line, several compounds showed superior antiproliferative activities to Sorafenib (GI50=5.58 µM) as a reference compound. Among them, 1-(4-Chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-3-(4-nicotino -ylpyrimidin-2-yl)urea (2a) and 1-(3,5-Dichlorophenyl)-3-(4 -nicotinoylpyrimidin-2-yl)urea (2j) exhibited excellent inhibiting activities (GI50 = 1.40 and 1.60 µM, respectively).
more목차
ABSTRACT i
요 약 iii
제 1장 서 론
제 1절 항암제의 정의 및 개요 1
제 2절 흑색종의 정의와 특징 4
제 3절 b-Raf Mutation 8
제 4절 연구 목적 및 화합물 설계 12
제 2장 결과 및 토의
제 1절 Acylpyrimidinylamine 유도체의 합성
1. Acylpyrimidinylamine 유도체의 역합성 14
2. (2-(Methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)(pyridin-3-yl)methanone 유도체의 합성 15
3. (2-Aminopyrimidin-4-yl)(pyridin-3-yl)methanone 유도체의 합성 16
제 2절 Acylpyrimidinylurea 유도체의 합성
1. Acylpyrimidinylurea 유도체의 역합성 19
2. 1-(4-Nicotinoylpyrimidin-2-yl)-3-phenylurea 유도체의 합성 20
제 3절 In vitro assay 방법 23
제 4절 Acylpyrimidine 유도체의 생리활성 24
제 3장 실험방법
제 1절 기기 및 시약 27
제 2절 실험방법 28
제 4장 결론 56
제 5장 참고문헌 57
